Vogt-Koyanagi-Harada disease (VKH) 小柳-原田氏症
(執筆: 林口長庚醫學中心, 葡萄膜炎與視網膜科, 黃奕修)



(摘要部份)
原田氏症是一種台灣常見的葡萄膜炎. 真正病因至今不明. 它是一種多器官的自體免疫疾病. 主要發生在有色人種, 因此亞洲人較白種人常見. 受侵犯器官包括眼睛(葡萄膜炎), 耳朵(耳鳴或聽力受損),皮膚(色素喪失, 如附圖, 或頭髮脫色, 及掉髮), 中樞神經(頭痛, 頸部僵硬)等等. 皮膚白斑常於葡萄膜炎之後發生.
發病症狀多為雙眼急性視力下降, 常合併畏光, 眼疼痛. 聽力症狀會同時發生, 有時噁心或嘔吐等. 但必須注意, 原田氏病有四期病程, 急性視力下降僅是第二期病程時的症狀, 此時要治療好並不難, 用一些口服類固醇即可. 但如果後續治療策略不夠周全, 此時雖視力暫時恢復, 但會進入慢性發炎期, 這時治療的困難度會大增.
原田氏症的四期病程是: 1. 發病前期; 2. 急性發病期; 3. 恢復期; 4. 慢性發炎期. 以下分述:
1. 發病前期: 發病前期的症狀很不具特異性. 通常只有感冒症狀, 如頭痛, 感冒症狀等等
2. 急性發病期: 此時因視網膜積水 (因此稱為積水性視網膜剝離, 但千萬不可以手術治療, 否則視力無法恢復). 此時視力會急速下降, 同時前述的耳朵, 頭痛症狀加劇. 病人此時會急著求診, 如果是就診眼科, 診斷就會正確. 但如果是就診耳科或神經科, 如果沒有注意到眼睛的症狀, 診斷就會無法正確. 此時用藥難免失準. 因此, 完整的病史詢問與多科別共同會診是非常重要的.
3. 恢復期: 此時病情會暫時減緩, 但如果就因此冒然停藥, 病情就無法停止, 而進入了慢性發炎期.
4. 慢性發炎期: 此時就會出現眼底的特徵: 夕陽餘暉般火紅的眼底 (Sun-set glow fundus), 此時視網膜的色素上皮細胞層受到破壞, 因此視網膜功能開始下降. 如果治療策略仍錯誤, 藥物的抗性與依賴性將與日劇增. 這代表了藥物將一個一個失效. 依筆者經驗, 如果之前的用藥方式錯誤, 幾乎都會進入到慢性發炎期.
此病約佔所有葡萄膜炎病患的5%左右. 女性為多, 國外統計女男比約為2:1. 發病年齡通常為30~60歲.
發病原因仍然不明. 但現知與人類白血球抗原基因HLA-DR4型有強相關. 有此基因型的人, 發病的機率會昇高.
適當的免疫調整藥劑使用是很重要的. 初期通常治療效果良好. 但如果使用不當或停藥太快, 易進入慢性發炎期, 此時就不易再用相同的免疫抑制劑得到病情控制. 因此有技巧的使用免疫抑制劑在此種病人是很重要的. 一般認為, 如果下次復發的時間愈長, 則癒後將愈好.
(全文部份)
(一)小柳-原田氏症 簡介Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome中文名稱為原田氏症,是一個罕見的全身性疾病,主要是影響黑色素細胞。此疾病由Vogt在1906年首次描述以及1929年Koyanagi也發表了類似案例,兩者描述的主要症狀為poliosis,vitiligo,和聽覺等。另外在1926年時,Harada則是發表一例葡萄膜炎案例,臨床表現合併有視網膜剝離以及腦膜受刺激症狀。 其後才發現這些臨床表現、癥候皆是因黑色素細胞(melanocyte)受到免疫反應攻擊所致,故現今將此類疾病命名為Vogt-Koyanagi-Harada syndrome
(小柳-原田氏症候群)。
(二)流行學特徵 主要是亞洲人以及拉丁裔分布較多,例如在日本uveitis cases中,VKH syndrome佔了超過8%,另外VKH syndrome也是中國uveitis最主要的原因之一,約占六分之一左右;而在拉丁美洲國家中,VKH syndrome同樣也是造成uveitis的主因,然而在美國,VKH syndrome associated uveitis 約只佔1%到4%不等,盛行率較低。這與skin pigmentation有關,相關整理如下:
1. More frequently among people with
darker skin pigmentationEx: Asians, Native Americans, Hispanics, Asian Indians
2. However,
Black people of sub-Saharan African descent
are uncommonly affected?the amount of skin pigmentation並非VKH syndrome的單一etiologic factor
3. Uncommon in Caucasians
- VKH syndrome分布年齡大約在30、40歲左右,但同樣也有小孩的案例發表過。
- 男女比則是女略多於男。
(三)病因與致病機轉真正的病因尚未確定,但多數科學家相信其為自體免疫的問題,主因T-cell-mediated autoimmune process去攻擊melanocytes所導致,可能factor如下:
1. Self-Antigens and Autoimmune Response原認為Tyrosinase or tyrosinase-related proteins為melanocyte中主要受攻擊的target,但Horie
的research試圖去找出日本民族中tyrosinase gene family相關的microsatellite polymorphism,但並未發現到genetic susceptibility or increased risk attributed to the tyrosinase gene family。
不過Otani
則identify了一個新抗原(KU-MEL-1) for VKH syndrome可用來作為此疾病的diagnostic或是 therapeutic clues.
2. Genetics and Human Leukocyte Antigen :(HLA) Typing無論是在Japanese, Hispanic, Korean, Indian, Italian, Mexican, 或Chinese,皆發現到VKH syndrome與HLA-DR4和HLA-DRw53有強烈的相關性,其中又以HLA-DRB1∗0405為最重要的代表。另外最新研究也發現到CTLA-4 haplotype –1661A:–318C:+49G:CT60G和the G allele at SNP+49 也與VKH syndrome有關。
註:CTLA-4為cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 是為T cell 的negative regulator。
3. Infectious Agents or Other Triggering Source此類機制尚不清楚,可能是viral antigens和melanocyte-related antigens間的molecular mimicry 導致產生autoreactive antibodies 以致VKHlike manifestations。
像有學者發現Epstein-Barr virus(EBV)和cytomegalovirus (CMV)可能會induce VKH syndrome,可能機制以CMV infection為例,infection時會促使T cells活化並cross-react with tyrosinase,進而影響到melanocyte。
4. VKH Syndrome and Th1 Cells因發現VKH syndrome的病人周邊血具有較多的IL- 2、IFN-
γ以及IL-6.29
,41
,42等,多為Th1 cell相關的cytokine。另外,發現正active uveitis的VKH syndrome病人中會表現T-bet up-regulation。這種種都顯示Th1 cells為pathogenesis of VKHsyndrome的重要因素。
註:T-bet 為Th1 cell重要的transcriptional factor。
5. Recent Findings多為免疫學中T cells和相關cytokine研究,像是IL-23、IL-17等。
(四)臨床特徵
The classic course of VKH syndrome consists of the following 4 phases:
(modified from Moorthy RS et al. Survey of Ophthalmology 1995; 39(4): 265-92)
- Prodromal phase: 有程度不一的神經學症狀,類似aseptic meningitis的表現。
Ex:headache, vertigo, nausea, vomiting , nuchal rigidity, fever等。
- Ophthalmic-auditory phase: 為多數人共同的表現
Ex:Ophthalmic: decreased visual acuity, eye pain, eye irritation, and loss of vision, 癥候方面有serous retinal detachment, disk hyperemia and edema, anterior uveitis等
Auditory: Dysacusis (usually bilateral) and tinnitus develop in 50% of patients.
- Convalescent phase: 為uveitis subside後出現的cutaneous signs
雖然典型皮膚表現主要發生在眼睛發炎後的數周到數月間,但也有病人在uveitis onset前就已有數年的皮膚表現,另外皮膚色素的表現多為permanent。
- Poliosis: 90%的病人會involve眉毛及睫毛,偶爾會有scalp和body hair的表現。 另外有時也會合併alopecia的表現。
- Vitiligo: 63%的病人有,常為symmetric.
Most patients have perilimbal vitiligo (Sugiura sign).
- Halo nevi may be present.
- Recurrent phase: 為recurrent uveitis的表現,iris nodules
併發症: glaucoma, cataract, SRNVM(subretinal neovascular membrane)等,後續會說明。
註:Dysacusis :difficulty in processing details of sound due to distortion in frequency or intensity
Poliosis :An absence or lessening of
melanin in hair of the scalp, brows, or lashes.
(五)眼科併發症
在眼睛併發症方面最常見的為complicated cataract、secondary glaucoma、subretinal neovascular membranes,以及subretinal fibrosis. 大約有30%的病人有marked lens opacities,除因長期的眼內發炎反應所致,也與類固醇的長期使用有關。另外,類固醇療法也可能導致青光眼的產生。
另一重要導致視力喪失的併發症為subretinal neovascular membranes 也就是choroidal neovascularization (CNV),其主要發生在peripapillary 和 macular regions。
(六)理學檢查與實驗室檢查1. Perform
neurologic examination with
lumbar puncture to detect associated abnormalities.
2. Detailed
CSF cell analysis is necessary
?pleocytosis with the presence of
melanin-laden macrophages (specific for the syndrome and helpful in confirming the diagnosis),
increased protein levels, and
increased pressure。
(七)Procedures Fluorescein angiographyAcute stage:
RPE level有multiple punctate hyperfluorescent dots,且有gradually enlarge and stain the subretinal fluid.現象。且約70%病人有disc leakage。
Chronic stage: multiple hyperfluorescent RPE window defects
without progressive staining。
UltrasonographyVKH syndrome超音波表現主要如下:
- Diffuse thickening of the posterior choroid with low to medium reflectivity.
- Serous RD around posterior pole or inferiorly.
- Vitreous opacities without PVD.
- Posterior thickening of the sclera or episclera.
Audiometry
可以發現sensorineural hearing loss。
MRI
核磁共振影像檢查可以分別sclera和choroid,並能發現fundus和FAG所看不出的choroidal thicking。
(八)組織學
在Convalescent phase時做skin biopsy可以發現在hair follicles和sweat glands處有mononuclear infiltration,大多為T lymphocytes。而在depigmented skin處,epidermis會缺少melanin。另外在dermis處會有vasodilatation以及可以見到pigment-laden macrophages。
(九)治療方式
VKH syndrome的治療目標首重抑制眼內的發炎反應以及預防可能的併發症,所以治療多以免疫抑制劑為主,另外在有併發症時,再針對各病症做處理。
一般認為Early and aggressive systemic corticosteroids 為最初的療法,但要選擇pulse high-dose intravenous corticosteroids或是oral corticosteroids therapy尚有爭議之處。不過據Read等人的研究發現給藥的路徑並不會影響visual acuity的改變或是其後發生complications的機率。因仍有部分人會有recurrent attacks所以非固醇類nonsteroid immunomodulatory therapy (IMT)的治療也是相當重要的。
- Cytotoxic and immunosuppressive agents
Cytotoxic and immunosuppressive agents在對於steroid治療效果不好,或是無法tolerate steroid副作用的病人中很重要。
相關藥物與劑量如下:
1.Corticosteroids |
- 2 mg/kg/day of prednisone
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- pulse therapy of 1 g/day methylprednisolone x 3days , 1 mg/kg/day of prednisone
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2.Cytotoxic agents
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- Cyclophosphamide
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- Chlorambucil
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- /day adjust every 3 weeks to maximum of 18 mg/day
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- Azathioprine
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3. Immunosuppressives
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- Cyclosporine
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- 5 mg/kg/day, trough 0.1-0.4 mcg/ml
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- FK 506
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- 0.1-0.15 mg/kg/day, trough < 20 ng/ml
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- 青光眼:依據angle closure或open angle glaucoma的分類去做 laser iridotomy,surgical iridectomy,或 trabeculectomy的處置。
- 白內障: 一樣可以做phacoemulsification以及人工水晶體的置換。
- Choroidal neovascularization (CNV): 依位置不同需要photocoagulation therapy或是photodynamic therapy
(十)癒後
VKH syndrome的visual prognosis不錯,約有近三分之二的病人可以保有visual acuity 20/40或更好的視力。 相關預後因子主要是有無Early recognition和aggressive suppression of intraocular inflammation,若是因recurrence則易有significant complications,例如glaucoma,cataract,choroidal neovasculization等,都會影響到視力的預後!
(十一)討論
本報告主要是用2008年Current Eye Research所刊出Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome的review paper為主體架構,經翻譯整理輔以emedicine和ocular immulogy and uvelitis fundation的資料而成。
Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome在眼科歸類為inflammatory disorders,為一種自體免疫疾病,可能與Th1 cell的免疫活化,進而去影響到melanocyte有關。臨床表現上,因為會影響全身的melanocyte,而melanocyte分布在epidermis,hair follicles;eye (choroid, ciliary body and iris);inner ear (stria vascularis),以及 leptomeninges (medulla)等處,所以初期會有類似腦膜炎的症狀,例如發燒,頭痛,噁心,嘔吐,其後會有眼睛和內耳的症狀出現,如視力減退,聽覺敏感…等,過兩三周後,則是以皮膚表現為主,像是白色毛髮(主要是睫毛和眉毛),白斑等,若是有反覆的葡萄膜炎發作,則會有併發症出現。治療上要控制眼內的發炎反應,所以要用類固醇或是其他種類的免疫抑制劑,若治療的早且無反覆復發的話,視力育後皆算不錯,但皮膚白斑可能會永久存在!
Fang, Wang and Yang, Peizeng(2008)'Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome',Current Eye Research,33:7,517 — 523
Horie Y, Takemoto Y, Miyazaki A, et al. Tyrosinase gene family and Vogt-Koyanagi-Harada disease in Japanese patients.
Mol Vis. 2006;12:1601–1605.
Otani S, Sakurai T, Yamamoto K, et al. Frequent immune response to a melanocyte specific protein KU-MEL-1 in patients with Vogt-Koyanagi-Harada disease.
Br J Ophthalmol. 2006;90:773–777.