Vogt-Koyanagi-Harada disease (VKH) 小柳-原田氏症
(執筆: 林口長庚醫學中心, 葡萄膜炎與視網膜科, 黃奕修)
(摘要部份)
原田氏症是一種台灣常見的葡萄膜炎. 真正病因至今不明. 它是一種多器官的自體免疫疾病. 主要發生在有色人種, 因此亞洲人較白種人常見. 受侵犯器官包括眼睛(葡萄膜炎), 耳朵(耳鳴或聽力受損),皮膚(色素喪失, 如附圖, 或頭髮脫色, 及掉髮), 中樞神經(頭痛, 頸部僵硬)等等. 皮膚白斑常於葡萄膜炎之後發生.
發病症狀多為雙眼急性視力下降, 常合併畏光, 眼疼痛. 聽力症狀會同時發生, 有時噁心或嘔吐等. 但必須注意, 原田氏病有四期病程, 急性視力下降僅是第二期病程時的症狀, 此時要治療好並不難, 用一些口服類固醇即可. 但如果後續治療策略不夠周全, 此時雖視力暫時恢復, 但會進入慢性發炎期, 這時治療的困難度會大增.
原田氏症的四期病程是: 1. 發病前期; 2. 急性發病期; 3. 恢復期; 4. 慢性發炎期. 以下分述:
1. 發病前期: 發病前期的症狀很不具特異性. 通常只有感冒症狀, 如頭痛, 感冒症狀等等
2. 急性發病期: 此時因視網膜積水 (因此稱為積水性視網膜剝離, 但千萬不可以手術治療, 否則視力無法恢復). 此時視力會急速下降, 同時前述的耳朵, 頭痛症狀加劇. 病人此時會急著求診, 如果是就診眼科, 診斷就會正確. 但如果是就診耳科或神經科, 如果沒有注意到眼睛的症狀, 診斷就會無法正確. 此時用藥難免失準. 因此, 完整的病史詢問與多科別共同會診是非常重要的.
3. 恢復期: 此時病情會暫時減緩, 但如果就因此冒然停藥, 病情就無法停止, 而進入了慢性發炎期.
4. 慢性發炎期: 此時就會出現眼底的特徵: 夕陽餘暉般火紅的眼底 (Sun-set glow fundus), 此時視網膜的色素上皮細胞層受到破壞, 因此視網膜功能開始下降. 如果治療策略仍錯誤, 藥物的抗性與依賴性將與日劇增. 這代表了藥物將一個一個失效. 依筆者經驗, 如果之前的用藥方式錯誤, 幾乎都會進入到慢性發炎期.
此病約佔所有葡萄膜炎病患的5%左右. 女性為多, 國外統計女男比約為2:1. 發病年齡通常為30~60歲.
發病原因仍然不明. 但現知與人類白血球抗原基因HLA-DR4型有強相關. 有此基因型的人, 發病的機率會昇高.
適當的免疫調整藥劑使用是很重要的. 初期通常治療效果良好. 但如果使用不當或停藥太快, 易進入慢性發炎期, 此時就不易再用相同的免疫抑制劑得到病情控制. 因此有技巧的使用免疫抑制劑在此種病人是很重要的. 一般認為, 如果下次復發的時間愈長, 則癒後將愈好.
(全文部份)
(一)小柳-原田氏症 簡介
Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome中文名稱為原田氏症，是一個罕見的全身性疾病，主要是影響黑色素細胞。此疾病由Vogt在1906年首次描述以及1929年Koyanagi也發表了類似案例，兩者描述的主要症狀為poliosis，vitiligo，和聽覺等。另外在1926年時，Harada則是發表一例葡萄膜炎案例，臨床表現合併有視網膜剝離以及腦膜受刺激症狀。 其後才發現這些臨床表現、癥候皆是因黑色素細胞(melanocyte)受到免疫反應攻擊所致，故現今將此類疾病命名為Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (小柳-原田氏症候群)。
Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome中文名稱為原田氏症，是一個罕見的全身性疾病，主要是影響黑色素細胞。此疾病由Vogt在1906年首次描述以及1929年Koyanagi也發表了類似案例，兩者描述的主要症狀為poliosis，vitiligo，和聽覺等。另外在1926年時，Harada則是發表一例葡萄膜炎案例，臨床表現合併有視網膜剝離以及腦膜受刺激症狀。 其後才發現這些臨床表現、癥候皆是因黑色素細胞(melanocyte)受到免疫反應攻擊所致，故現今將此類疾病命名為Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (小柳-原田氏症候群)。
(二)流行學特徵
主要是亞洲人以及拉丁裔分布較多，例如在日本uveitis cases中，VKH syndrome佔了超過8%，另外VKH syndrome也是中國uveitis最主要的原因之一，約占六分之一左右；而在拉丁美洲國家中，VKH syndrome同樣也是造成uveitis的主因，然而在美國，VKH syndrome associated uveitis 約只佔1%到4%不等，盛行率較低。這與skin pigmentation有關，相關整理如下：
1. More frequently among people with darker skin pigmentation
Ex: Asians, Native Americans, Hispanics, Asian Indians
2. However, Black people of sub-Saharan African descent are uncommonly affected
?the amount of skin pigmentation並非VKH syndrome的單一etiologic factor
3. Uncommon in Caucasians
主要是亞洲人以及拉丁裔分布較多，例如在日本uveitis cases中，VKH syndrome佔了超過8%，另外VKH syndrome也是中國uveitis最主要的原因之一，約占六分之一左右；而在拉丁美洲國家中，VKH syndrome同樣也是造成uveitis的主因，然而在美國，VKH syndrome associated uveitis 約只佔1%到4%不等，盛行率較低。這與skin pigmentation有關，相關整理如下：
1. More frequently among people with darker skin pigmentation
Ex: Asians, Native Americans, Hispanics, Asian Indians
2. However, Black people of sub-Saharan African descent are uncommonly affected
?the amount of skin pigmentation並非VKH syndrome的單一etiologic factor
3. Uncommon in Caucasians
- VKH syndrome分布年齡大約在30、40歲左右，但同樣也有小孩的案例發表過。
- 男女比則是女略多於男。
(三)病因與致病機轉
真正的病因尚未確定，但多數科學家相信其為自體免疫的問題，主因T-cell-mediated autoimmune process去攻擊melanocytes所導致，可能factor如下：
1. Self-Antigens and Autoimmune Response
原認為Tyrosinase or tyrosinase-related proteins為melanocyte中主要受攻擊的target，但Horie 的research試圖去找出日本民族中tyrosinase gene family相關的microsatellite polymorphism，但並未發現到genetic susceptibility or increased risk attributed to the tyrosinase gene family。
不過Otani 則identify了一個新抗原(KU-MEL-1) for VKH syndrome可用來作為此疾病的diagnostic或是 therapeutic clues.
2. Genetics and Human Leukocyte Antigen :(HLA) Typing
無論是在Japanese, Hispanic, Korean, Indian, Italian, Mexican, 或Chinese，皆發現到VKH syndrome與HLA-DR4和HLA-DRw53有強烈的相關性，其中又以HLA-DRB1∗0405為最重要的代表。另外最新研究也發現到CTLA-4 haplotype –1661A:–318C:+49G:CT60G和the G allele at SNP+49 也與VKH syndrome有關。
註：CTLA-4為cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 是為T cell 的negative regulator。
3. Infectious Agents or Other Triggering Source
此類機制尚不清楚，可能是viral antigens和melanocyte-related antigens間的molecular mimicry 導致產生autoreactive antibodies 以致VKHlike manifestations。
像有學者發現Epstein-Barr virus(EBV)和cytomegalovirus (CMV)可能會induce VKH syndrome，可能機制以CMV infection為例，infection時會促使T cells活化並cross-react with tyrosinase，進而影響到melanocyte。
4. VKH Syndrome and Th1 Cells
因發現VKH syndrome的病人周邊血具有較多的IL- 2、IFN-γ以及IL-6.29,41,42等，多為Th1 cell相關的cytokine。另外，發現正active uveitis的VKH syndrome病人中會表現T-bet up-regulation。這種種都顯示Th1 cells為pathogenesis of VKHsyndrome的重要因素。
註：T-bet 為Th1 cell重要的transcriptional factor。
5. Recent Findings
多為免疫學中T cells和相關cytokine研究，像是IL-23、IL-17等。
真正的病因尚未確定，但多數科學家相信其為自體免疫的問題，主因T-cell-mediated autoimmune process去攻擊melanocytes所導致，可能factor如下：
1. Self-Antigens and Autoimmune Response
原認為Tyrosinase or tyrosinase-related proteins為melanocyte中主要受攻擊的target，但Horie 的research試圖去找出日本民族中tyrosinase gene family相關的microsatellite polymorphism，但並未發現到genetic susceptibility or increased risk attributed to the tyrosinase gene family。
不過Otani 則identify了一個新抗原(KU-MEL-1) for VKH syndrome可用來作為此疾病的diagnostic或是 therapeutic clues.
2. Genetics and Human Leukocyte Antigen :(HLA) Typing
無論是在Japanese, Hispanic, Korean, Indian, Italian, Mexican, 或Chinese，皆發現到VKH syndrome與HLA-DR4和HLA-DRw53有強烈的相關性，其中又以HLA-DRB1∗0405為最重要的代表。另外最新研究也發現到CTLA-4 haplotype –1661A:–318C:+49G:CT60G和the G allele at SNP+49 也與VKH syndrome有關。
註：CTLA-4為cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 是為T cell 的negative regulator。
3. Infectious Agents or Other Triggering Source
此類機制尚不清楚，可能是viral antigens和melanocyte-related antigens間的molecular mimicry 導致產生autoreactive antibodies 以致VKHlike manifestations。
像有學者發現Epstein-Barr virus(EBV)和cytomegalovirus (CMV)可能會induce VKH syndrome，可能機制以CMV infection為例，infection時會促使T cells活化並cross-react with tyrosinase，進而影響到melanocyte。
4. VKH Syndrome and Th1 Cells
因發現VKH syndrome的病人周邊血具有較多的IL- 2、IFN-γ以及IL-6.29,41,42等，多為Th1 cell相關的cytokine。另外，發現正active uveitis的VKH syndrome病人中會表現T-bet up-regulation。這種種都顯示Th1 cells為pathogenesis of VKHsyndrome的重要因素。
註：T-bet 為Th1 cell重要的transcriptional factor。
5. Recent Findings
多為免疫學中T cells和相關cytokine研究，像是IL-23、IL-17等。
(四)臨床特徵
The classic course of VKH syndrome consists of the following 4 phases:
(modified from Moorthy RS et al. Survey of Ophthalmology 1995; 39(4): 265-92)
The classic course of VKH syndrome consists of the following 4 phases:
(modified from Moorthy RS et al. Survey of Ophthalmology 1995; 39(4): 265-92)
- Prodromal phase: 有程度不一的神經學症狀，類似aseptic meningitis的表現。
Ex：headache, vertigo, nausea, vomiting , nuchal rigidity, fever等。
- Ophthalmic-auditory phase: 為多數人共同的表現
Ex：Ophthalmic: decreased visual acuity, eye pain, eye irritation, and loss of vision, 癥候方面有serous retinal detachment, disk hyperemia and edema, anterior uveitis等
Auditory: Dysacusis (usually bilateral) and tinnitus develop in 50% of patients.
Auditory: Dysacusis (usually bilateral) and tinnitus develop in 50% of patients.
- Convalescent phase: 為uveitis subside後出現的cutaneous signs
雖然典型皮膚表現主要發生在眼睛發炎後的數周到數月間，但也有病人在uveitis onset前就已有數年的皮膚表現，另外皮膚色素的表現多為permanent。
- Poliosis: 90%的病人會involve眉毛及睫毛，偶爾會有scalp和body hair的表現。 另外有時也會合併alopecia的表現。
- Vitiligo: 63%的病人有，常為symmetric.
Most patients have perilimbal vitiligo (Sugiura sign).
- Halo nevi may be present.
- Recurrent phase: 為recurrent uveitis的表現，iris nodules
併發症: glaucoma, cataract, SRNVM(subretinal neovascular membrane)等，後續會說明。
註：Dysacusis :difficulty in processing details of sound due to distortion in frequency or intensity
Poliosis :An absence or lessening of melanin in hair of the scalp, brows, or lashes.
註：Dysacusis :difficulty in processing details of sound due to distortion in frequency or intensity
Poliosis :An absence or lessening of melanin in hair of the scalp, brows, or lashes.
(五)眼科併發症
在眼睛併發症方面最常見的為complicated cataract、secondary glaucoma、subretinal neovascular membranes，以及subretinal fibrosis. 大約有30%的病人有marked lens opacities，除因長期的眼內發炎反應所致，也與類固醇的長期使用有關。另外，類固醇療法也可能導致青光眼的產生。
另一重要導致視力喪失的併發症為subretinal neovascular membranes 也就是choroidal neovascularization (CNV)，其主要發生在peripapillary 和 macular regions。
在眼睛併發症方面最常見的為complicated cataract、secondary glaucoma、subretinal neovascular membranes，以及subretinal fibrosis. 大約有30%的病人有marked lens opacities，除因長期的眼內發炎反應所致，也與類固醇的長期使用有關。另外，類固醇療法也可能導致青光眼的產生。
另一重要導致視力喪失的併發症為subretinal neovascular membranes 也就是choroidal neovascularization (CNV)，其主要發生在peripapillary 和 macular regions。
(六)理學檢查與實驗室檢查
1. Perform neurologic examination with lumbar puncture to detect associated abnormalities.
2. Detailed CSF cell analysis is necessary
?pleocytosis with the presence of melanin-laden macrophages (specific for the syndrome and helpful in confirming the diagnosis), increased protein levels, andincreased pressure。
1. Perform neurologic examination with lumbar puncture to detect associated abnormalities.
2. Detailed CSF cell analysis is necessary
?pleocytosis with the presence of melanin-laden macrophages (specific for the syndrome and helpful in confirming the diagnosis), increased protein levels, andincreased pressure。
(七)Procedures
Fluorescein angiography
Acute stage: RPE level有multiple punctate hyperfluorescent dots，且有gradually enlarge and stain the subretinal fluid.現象。且約70%病人有disc leakage。
Chronic stage: multiple hyperfluorescent RPE window defects without progressive staining。
Ultrasonography
VKH syndrome超音波表現主要如下:
Fluorescein angiography
Acute stage: RPE level有multiple punctate hyperfluorescent dots，且有gradually enlarge and stain the subretinal fluid.現象。且約70%病人有disc leakage。
Chronic stage: multiple hyperfluorescent RPE window defects without progressive staining。
Ultrasonography
VKH syndrome超音波表現主要如下:
- Diffuse thickening of the posterior choroid with low to medium reflectivity.
- Serous RD around posterior pole or inferiorly.
- Vitreous opacities without PVD.
- Posterior thickening of the sclera or episclera.
Audiometry
可以發現sensorineural hearing loss。
MRI
核磁共振影像檢查可以分別sclera和choroid，並能發現fundus和FAG所看不出的choroidal thicking。
可以發現sensorineural hearing loss。
MRI
核磁共振影像檢查可以分別sclera和choroid，並能發現fundus和FAG所看不出的choroidal thicking。
(八)組織學
在Convalescent phase時做skin biopsy可以發現在hair follicles和sweat glands處有mononuclear infiltration，大多為T lymphocytes。而在depigmented skin處，epidermis會缺少melanin。另外在dermis處會有vasodilatation以及可以見到pigment-laden macrophages。
在Convalescent phase時做skin biopsy可以發現在hair follicles和sweat glands處有mononuclear infiltration，大多為T lymphocytes。而在depigmented skin處，epidermis會缺少melanin。另外在dermis處會有vasodilatation以及可以見到pigment-laden macrophages。
(九)治療方式
VKH syndrome的治療目標首重抑制眼內的發炎反應以及預防可能的併發症，所以治療多以免疫抑制劑為主，另外在有併發症時，再針對各病症做處理。
VKH syndrome的治療目標首重抑制眼內的發炎反應以及預防可能的併發症，所以治療多以免疫抑制劑為主，另外在有併發症時，再針對各病症做處理。
- Corticosteroids
一般認為Early and aggressive systemic corticosteroids 為最初的療法，但要選擇pulse high-dose intravenous corticosteroids或是oral corticosteroids therapy尚有爭議之處。不過據Read等人的研究發現給藥的路徑並不會影響visual acuity的改變或是其後發生complications的機率。因仍有部分人會有recurrent attacks所以非固醇類nonsteroid immunomodulatory therapy (IMT)的治療也是相當重要的。
- Cytotoxic and immunosuppressive agents
Cytotoxic and immunosuppressive agents在對於steroid治療效果不好，或是無法tolerate steroid副作用的病人中很重要。
相關藥物與劑量如下：
相關藥物與劑量如下：
1.Corticosteroids | ||
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2.Cytotoxic agents
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3. Immunosuppressives
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- 青光眼:依據angle closure或open angle glaucoma的分類去做 laser iridotomy，surgical iridectomy，或 trabeculectomy的處置。
- 白內障: 一樣可以做phacoemulsification以及人工水晶體的置換。
- Choroidal neovascularization (CNV): 依位置不同需要photocoagulation therapy或是photodynamic therapy
(十)癒後
VKH syndrome的visual prognosis不錯，約有近三分之二的病人可以保有visual acuity 20/40或更好的視力。 相關預後因子主要是有無Early recognition和aggressive suppression of intraocular inflammation，若是因recurrence則易有significant complications，例如glaucoma，cataract，choroidal neovasculization等，都會影響到視力的預後！
(十一)討論
VKH syndrome的visual prognosis不錯，約有近三分之二的病人可以保有visual acuity 20/40或更好的視力。 相關預後因子主要是有無Early recognition和aggressive suppression of intraocular inflammation，若是因recurrence則易有significant complications，例如glaucoma，cataract，choroidal neovasculization等，都會影響到視力的預後！
(十一)討論
本報告主要是用2008年Current Eye Research所刊出Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome的review paper為主體架構，經翻譯整理輔以emedicine和ocular immulogy and uvelitis fundation的資料而成。
Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome在眼科歸類為inflammatory disorders，為一種自體免疫疾病，可能與Th1 cell的免疫活化，進而去影響到melanocyte有關。臨床表現上，因為會影響全身的melanocyte，而melanocyte分布在epidermis，hair follicles；eye (choroid, ciliary body and iris)；inner ear (stria vascularis)，以及 leptomeninges (medulla)等處，所以初期會有類似腦膜炎的症狀，例如發燒，頭痛，噁心，嘔吐，其後會有眼睛和內耳的症狀出現，如視力減退，聽覺敏感…等，過兩三周後，則是以皮膚表現為主，像是白色毛髮(主要是睫毛和眉毛)，白斑等，若是有反覆的葡萄膜炎發作，則會有併發症出現。治療上要控制眼內的發炎反應，所以要用類固醇或是其他種類的免疫抑制劑，若治療的早且無反覆復發的話，視力育後皆算不錯，但皮膚白斑可能會永久存在！
Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome在眼科歸類為inflammatory disorders，為一種自體免疫疾病，可能與Th1 cell的免疫活化，進而去影響到melanocyte有關。臨床表現上，因為會影響全身的melanocyte，而melanocyte分布在epidermis，hair follicles；eye (choroid, ciliary body and iris)；inner ear (stria vascularis)，以及 leptomeninges (medulla)等處，所以初期會有類似腦膜炎的症狀，例如發燒，頭痛，噁心，嘔吐，其後會有眼睛和內耳的症狀出現，如視力減退，聽覺敏感…等，過兩三周後，則是以皮膚表現為主，像是白色毛髮(主要是睫毛和眉毛)，白斑等，若是有反覆的葡萄膜炎發作，則會有併發症出現。治療上要控制眼內的發炎反應，所以要用類固醇或是其他種類的免疫抑制劑，若治療的早且無反覆復發的話，視力育後皆算不錯，但皮膚白斑可能會永久存在！
Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome, E-medicine, Article Last Updated: Dec 6, 2006 http://www.emedicine.com/DERM/topic739.htm
Nattaporn Tesavibul, M.D.VOGT-KOYANAGI-HARADA SYNDROME,http://www.uveitis.org/medical/articles/case/VKH.html
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